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國自然熱點追蹤——線粒體功能障礙的調控機制以及在各疾病中的進展

更新時間：2024-10-22 點擊次數：2668

線粒體具有復雜的功能和信息處理網絡，在健康調節和疾病進展中起著關鍵作用。許多疾病可以發現線粒體功能障礙，如心血管疾病、神經退行病變、代謝綜合征和癌癥等。我們今天跟大家介紹一下線粒體調控的相關功能以及線粒體功能障礙在各疾病中的進展。

鈣穩態

VDAC表達促進鈣離子從內質網、肌漿網和溶酶體流動。VDAC有三種亞型，每種在組織中特異性分布，并能形成多種電壓依賴性構象。VDAC在開放和關閉狀態下都能允許Ca2+流動，但關閉時Ca2+滲透性增強，代謝物滲透性降低。單細胞成像顯示Ca2+可能促進VDAC介導的陽離子和ATP跨線粒體外膜轉運。線粒體Ca2+攝取由呼吸鏈活動產生的膜電位差驅動，這對于帶正電離子進入線粒體基質至關重要。

胞質Ca2+必須通過線粒體內膜上的MCU復合物進入線粒體基質。MCU復合物由多個蛋白組成，包括MCU通道、支架蛋白、EMRE和MICU，后者感應基質Ca2+以調節Ca2+攝取。盡管細胞質Ca2+濃度低，MCU以高親和力結合Ca2+。然而，Ca2+不會留在線粒體內，而是通過Ca2+逆向轉運蛋白系統迅速排出。NCLX是位于內膜的Na+/Ca2+交換蛋白，介導線粒體Ca2+外排。小鼠心臟中Slc8b1缺失導致心力衰竭和猝死。LETM1是H+/Ca2+交換蛋白，影響線粒體Ca2+釋放。Letm1缺陷小鼠顯示Ca2+攝取減少，線粒體ATP生成受損，影響早期胚胎發育，改變葡萄糖代謝，并增加癲癇易感性。

國自然熱點追蹤——線粒體功能障礙的調控機制以及在各疾病中的進展

AMPK

AMPK亞基β1和β2敲除小鼠運動能力受損，與骨骼肌線粒體減少有關。AMPK激動劑AICAR可部分糾正COX缺陷，改善Sco2敲除/敲入小鼠運動。脂聯素和其受體1誘導的AMPK-PGC-1α通路破壞導致糖尿病中線粒體功能障礙和胰島素抵抗。AMPK通過激活NRF-1促進線粒體生物發生。在SAH誘導的腦損傷中，AMPK和PGC-1α通過調節NRF1/TFAM依賴的線粒體生物發生和Drp1介導維持神經功能。

AMPK控制線粒體質量控制，其藥理學激活可促進線粒體裂變。AMPK信號通路還激活線粒體融合和自噬，減輕心臟I/R損傷。急性運動誘導的線粒體氧化應激啟動AMPK激活，導致磷酸化Ulk1依賴的線粒體自噬。AMPK在能量應激下易位到MAM，與MFN2相互作用啟動線粒體裂變和自噬。AMPK還磷酸化并激活MCU，促進Ca2+進入線粒體以增強呼吸。因此，AMPK是細胞能量平衡的關鍵調節因子，對治療代謝紊亂和增強線粒體恢復力至關重要。

mTOR

哺乳動物TOR是一種蛋白激酶，屬于PIKK家族，負責協調細胞生長、代謝和自噬。它通過調節特定基因表達和翻譯過程來控制線粒體功能。mTORC1和mTORC2兩個復合物分別通過不同的機制影響線粒體代謝和細胞存活。mTORC1抑制線粒體呼吸，促進有氧糖酵解，而mTORC2則通過磷酸化過程調節線粒體代謝。總的來說，mTOR通過影響線粒體的多個方面來調節細胞的生長和代謝。

Sirtuin

Sirtuins 是細胞代謝、應激反應和壽命的關鍵傳感器，與 NAD+ 和 NADH 的比率緊密相關。線粒體去乙酰化酶（SIRT3-5）是 NAD+ 依賴性脫酰化酶家族的一部分，具有線粒體定位信號。SIRT3 與 ATP 合酶相互作用，對線粒體膜電位恢復至關重要。SIRT3 缺失會降低抗氧化酶水平，加劇線粒體損傷。順鉑可降低 SIRT3，促進線粒體裂變。在心臟應激下，SIRT3 通過脫乙酰化促進線粒體融合。脂聯素受體激動劑通過 AMPK/SIRT3 增加線粒體融合相關蛋白水平。SIRT4 特異性抑制 PDH 活性，而 SIRT5 支持 NADPH 穩態和抗氧化防御。這些發現突顯了線粒體 sirtuins 在調節線粒體功能和完整性中的復雜作用。

先天免疫

免疫細胞通過模式識別受體（PRR）檢測病原體相關分子模式（PAMP）和損傷相關分子模式（DAMP），后者包括多種內源性分子如mtDNA、線粒體ROS等。mtDNA可被cGAS-STING、胞質炎性小體和TLR9等PRR識別，TLR9激活促炎細胞因子。因此，DAMP感應受體是潛在的治療靶點。

cGAS-STING

激活有助于增強ISG基因表達，形成抗病毒防御。在登革熱病毒感染中，IL-1R信號轉導與mtDNA釋放相關，啟動IFNB1和IFNL1轉錄。cGAS-STING信號轉導參與炎癥激活，STING缺陷小鼠炎癥和AKI改善。老年小膠質細胞中mtDNA積累觸發炎癥基因。mtDNA釋放機制尚不明確，但受BAK/BAX和VDAC調節。CsA未能阻斷mtDNA釋放，而VDAC寡聚化抑制減少胞質mtDNA。MOMP可能依賴于線粒體應激水平，促進VDAC1寡聚化釋放mtDNA。ROS暴露可能增強cGAS-STING對mtDNA的識別。尿石素A誘導的線粒體自噬減弱cGAS/STING激活，改善神經功能惡化。

炎性小體

NLRP3是一種細胞內傳感器，能識別多種微生物、內源性危險信號和環境刺激，進而激活炎性小體。炎性小體由接頭蛋白ASC組成，包含PYD和CARD兩個結構域，促進炎癥因子的裂解和細胞死亡。線粒體在NLRP3激活中起關鍵作用，ROS和線粒體自噬影響其活性。TLR通過CMPK2產生氧化的mtDNA片段，形成前饋環增強炎癥。NLRP3激活還依賴于ATP的產生和ETC完整性。線粒體心磷脂可直接激活炎性小體。炎癥途徑與線粒體功能相互作用復雜，Bcl-2蛋白能調節線粒體功能障礙和NLRP3激活，顯示了線粒體在炎癥反應中的調節作用。

TLR9

TLR是一類I型整合膜受體，具有保守的結構，包括配體結合域、跨膜螺旋和細胞內信號域。它們的馬蹄形細胞外結構域對于配體誘導的二聚化和啟動先天免疫反應至關重要。TLR在內質網合成，通過高爾基體，分布到細胞內，識別未甲基化的CpG-DNA，特別是線粒體DNA。細胞損傷后，線粒體DNA釋放到循環中，通過TLR9激活中性粒細胞，引發全身炎癥反應。此外，循環中的游離線粒體DNA與TLR9相互作用，與多種炎癥性疾病相關。線粒體DNA通過特定機制穿梭至受體細胞，促進內體運輸。TLR9信號傳導涉及MYD88蛋白，激活MAPK和NF-κB，協調炎癥反應。線粒體DNA還可以通過溶酶體促進內源性TLR9激活，逃避免疫降解的線粒體DNA可啟動炎癥通路。在腎小球疾病中，TLR9與足細胞內溶酶體內積累的線粒體DNA結合，通過p38 MAPK和NFκB信號通路介導細胞凋亡，揭示了線粒體成分與先天免疫激活之間的復雜相互作用。

細胞凋亡

線粒體在細胞死亡中起關鍵作用，通過MOMP釋放關鍵蛋白如細胞色素c，觸發內源性細胞凋亡。細胞色素c與APAF1結合形成凋亡體，啟動凋亡級聯反應。外源性凋亡途徑涉及caspase-8和BID蛋白，促進線粒體介導的細胞凋亡。BCL-2蛋白家族成員通過抑制促凋亡機制維持細胞存活。凋亡過程中，線粒體cGAS被免疫靜止，但研究表明，部分MOMP可激活SASP，顯示凋亡、線粒體完整性和免疫反應之間存在復雜相互作用。

線粒體功能障礙與疾病

缺血性/再灌注損傷

在臨床治療中，單純調節心室應變或心率不足以糾正心室重塑。因此，針對線粒體功能障礙，這對于心腦血管能量消耗和表型增強至關重要，是必要的。缺血再灌注損傷會引發多種代謝和免疫反應，導致細胞死亡和組織重塑。在神經環境中，急性缺氧和葡萄糖剝奪會損害神經元鈉離子通道，引起細胞腫脹、變性和壞死。

缺血性疾病激活的缺氧誘導因子（HIF）具有保護和破壞雙重作用，通過與VHL基因產物相互作用，抑制蛋白酶，同時通過NF-κB啟動促炎和凋亡途徑。缺氧還會觸發HIF-1依賴性線粒體自噬，導致代謝底物減少、代謝廢物積累和鈣穩態失調，破壞OXPHOS，減少ATP產生并損害線粒體通透性轉換。再灌注后，血流恢復導致ROS激增，ROS是急性代謝紊亂和無菌炎癥反應的關鍵介質，通過脂質過氧化、DNA氧化、基質金屬蛋白酶和鈣蛋白酶激活導致細胞和組織損傷。

ROS還可以與NO、脂肪酸或游離鐵相互作用，產生高反應性分子，放大細胞死亡。由于線粒體是ROS的主要來源，它們在IR事件中驅動組織損傷的病理生理機制中起核心作用，強調了線粒體動力學在再灌注損傷病因中的關鍵作用。

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線粒體動力學不平衡

線粒體裂變涉及裂變蛋白的移動和結合，對細胞應激和凋亡有重要作用。成年心肌細胞中的線粒體呈圓形單體，動力學低，但對心臟功能至關重要。Drp1的調節對細胞健康至關重要，其平衡影響生理抵抗和細胞凋亡。Drp1的過表達，特別是在病理狀態下，會觸發心肌細胞凋亡。線粒體動力學異常在缺血再灌注（IR）期間有害，導致線粒體自噬受損，加劇心功能障礙。線粒體動力學功能失調與心肌細胞對IR的脆弱性增加有關。研究顯示，抑制Drp1和Fis1的相互作用可減少線粒體碎裂和細胞色素c的釋放，降低ROS產生，改善心臟功能，減輕細胞凋亡和自噬。

神經退行性疾病

神經退行性疾病的特點是腦部特定區域的能量代謝改變，這些改變會隨時間發展。主要變化包括葡萄糖攝取減少、三羧酸循環受損、氧化磷酸化缺陷和神經元能量支持減少。這些代謝擾動與線粒體功能障礙相關，如遺傳缺陷、動力學失衡、鈣失調和蛋白質病。線粒體病理在多種神經退行性疾病中都很常見，包括阿爾茨海默病、帕金森病、肌wei縮側索硬化癥、亨廷頓病和額顳葉癡呆。

線粒體蛋白質穩態受損

α-突觸核蛋白聚集是帕金森病的一個關鍵特征，導致線粒體功能障礙和細胞死亡。這種聚集會增加ROS產生，損害線粒體膜成分，影響復合物I活性，導致ATP減少和神經元凋亡。盡管復合物I功能障礙在帕金森病中的作用有爭議，但研究表明，線粒體功能障礙與疾病進展密切相關，提示針對線粒體蛋白質穩態的治療策略可能有助于減緩帕金森病的進展。

衰老

最近研究發現五種生物標志物與衰老相關，包括GDF15、RAGE、VEGFA、PARC和MMP2，它們與臨床死亡風險增加有關。這些標志物通常與線粒體功能障礙相關，而活性氧（ROS）是衰老的關鍵觸發因素。Sod2-/-小鼠中衰老細胞的積累和復合物II活性受損表明線粒體ADP敏感性降低，導致氧化還原應激。盡管存在爭議，但與年齡相關的線粒體功能障礙對長壽有害影響的研究表明，雜合子Sod2+/-小鼠雖然氧化應激增加，但壽命與野生型相似。

衰老過程中線粒體外膜通透性（MOMP）變化促進SASP，通過釋放促炎性mtDNA。小分子BAI1抑制MOMP可減少無菌炎癥并延長壽命。線粒體功能障礙與壽命的關系復雜，可能受表型閾值影響。在秀麗隱桿線蟲中，sod基因缺失導致的氧化應激增加并不總是縮短壽命，有時甚至能通過改變線粒體功能延長壽命。泛醌（UQ）缺失引起的線粒體缺陷和壽命縮短可通過恢復UQ水平逆轉，這表明線粒體功能障礙與壽命之間存在解耦聯系。

代謝綜合征

功能受損與ATP減少和ROS增加有關，導致胰島素信號傳導受損。抑制Drp1活性和減少線粒體裂變可改善線粒體功能和胰島素信號傳導。這些發現強調了線粒體功能障礙、脂質和氨基酸代謝以及胰島素信號傳導之間的相互作用，指出需要多方面治療方法。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是quan球最常見的慢性肝病，與代謝綜合征密切相關。NAFLD特征是碳水化合物和脂肪在肝臟異常積累，通常由過量果糖攝入驅動。骨骼肌和肝臟的胰島素抵抗促進代謝轉變。

NAFLD發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）時，線粒體出現超微結構損傷、ETC活性受損、解偶聯蛋白含量上調和ROS增加。OXPHOS解偶聯和ROS生成增加損害線粒體ETC功能，加劇ROS形成。肥胖嚙齒動物模型中，線粒體功能下降在胰島素抵抗和NAFLD出現前就已觀察到。高分辨率呼吸測定研究表明，肥胖人類個體的孤立線粒體最大呼吸率高，但在NASH個體中降低。研究還強調了自噬相關基因3（ATG3）在NAFLD進展中的作用，敲低肝臟ATG3可改善脂肪酸代謝和增強線粒體復合物活性。

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