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基因敲除小鼠：特異性敲除肝細胞中的URII蛋白（一種調控谷氨酰胺合成酶GS的分子），觀察肝臟再生速度的變化。
單細胞測序：分析不同區域肝細胞的基因表達特征，鎖定關鍵信號通路。
代謝組學：追蹤谷氨酸在血液和肝臟中的動態變化，及其對巨噬細胞的影響。
骨髓移植：將高谷氨酸小鼠的骨髓移植到再生能力弱的個體中，驗證巨噬細胞的核心作用。
URII蛋白的“剎車"作用：
中央靜脈周圍的肝細胞高表達URII蛋白，它能激活谷氨酰胺合成酶（GS），將谷氨酸轉化為谷氨酰胺。當URII被敲除時，谷氨酸水平飆升，
肝臟再生速度顯著加快（比正常小鼠快2倍以上）。
巨噬細胞的“代謝變身"：
升高的谷氨酸被巨噬細胞吸收后，通過代謝產生α-酮戊二酸，進而穩定HIF1α蛋白（缺氧誘導因子）。HIF1α像“指揮官"一樣，
激活巨噬細胞分泌WNT3信號分子。
YAP1通路啟動肝細胞增殖：
WNT3信號作用于肝細胞，觸發YAP1蛋白入核，啟動細胞增殖程序。這一過程不依賴經典的β-catenin通路，
揭示了全新的再生調控機制。
谷氨酸的“shuang刃劍"效應：
低濃度谷氨酸（1%）可顯著促進再生，但濃度超過5%時，巨噬細胞功能受損，反而不利修復。
這為臨床應用劃定了安全范圍。
肝硬化與肝切除患者：
肝硬化患者肝臟谷氨酸水平偏低，補充谷氨酸或抑制URII/GS通路，可激活巨噬細胞，促進功能恢復。動物實驗中，
谷氨酸治療使肝硬化小鼠存活率提高50%。
肝移植的輔助策略：
在90%肝切除的小鼠中，谷氨酸聯合門靜脈分流術可避免肝功能衰竭，為終末期肝病提供新思路。
藥物開發靶點：
靶向URII蛋白的小分子抑制劑、WNT3激動劑等，可能成為未來肝再生治療的核心藥物。
參考文獻
Rigual MDM, Angulo-Aguado M, Zagorac S, álvarez-Díaz R, Benítez-Mondéjar M, Yi F, Martínez-Garay C,
Santos-de-Frutos K, Kim E, Campos-Olivas R, Djouder N. Macrophages harness hepatocyte glutamate to
boost liver regeneration. Nature. 2025 Mar 26. doi: 10.1038/s41586-025-08778-6. Epub ahead of print.
PMID: 40140584.
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