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人源化小鼠（Humanized mice）指通過基因編輯或細胞移植技術，使小鼠攜帶人類基因、細胞、組織或免疫系統的實驗模型。其核心價值在于：
突破物種限制：解決小鼠模型與人類生物學差異（如免疫應答、藥物代謝差異），提高臨床前研究預測性。
倫理替代方案：規避直接人體實驗的倫理約束，實現人類疾病機制深度解析。
精準醫療橋梁：為個體化治療提供“活體測試平臺"（如PDX模型指導腫瘤用藥）。
| 分類依據 | 模型類型 | 核心特征 | 典型應用場景 |
|---|---|---|---|
| 人源化成分 | 基因人源化 | 人類基因替換小鼠同源基因（如PD-1人源化） | 抗體藥物評價 |
| 細胞/組織移植型 | 移植人類造血干細胞（HSC）、腫瘤組織等 | 免疫重建、腫瘤微環境研究 | |
| 免疫系統人源化 | 重建人類免疫系統（如PBMC移植） | 感染性疾病、自身免疫病 | |
| 基因編輯范圍 | 單基因人源化 | 替換特定基因（如CD73、DLL4） | 靶點機制研究 |
| 信號網絡人源化 | 人源化多基因通路（如細胞因子網絡） | 免疫細胞功能優化 | |
| 染色體水平人源化 | 導入人類大片段染色體 | 復雜遺傳病模擬 |
靶點選擇：優先選擇與人類同源性低的關鍵基因（如免疫檢查點PD-1/CTLA-4）。
載體創新：
CRISPR/Cas9介導同源定向修復（HDR） ：實現精確基因替換（效率＞80%）。
TurboKnockout-Pro技術：支持Mb級大片段插入，構建全人源化模型（如CD3人源化）。
案例：
CD73人源化：優化sgRNA設計，實現外顯子高效替換，用于聯合用藥篩選。
KDR（VEGFR2）人源化：人源序列插入小鼠Kdr基因外顯子4，模擬血管生成藥物反應。
| 瓶頸 | 解決方案 |
|---|---|
| 大片段插入效率低 | 采用重組酶介導的載體系統（如Cre-loxP） |
| 隨機整合風險 | 自失活載體（SIN）設計+安全位點靶向（如ROSA26） |
| 表型不可預測 | 聯合單細胞多組學驗證（如scRNA-seq監測人源基因表達） |
基于的標準化操作：
宿主準備：
免疫缺陷小鼠品系選擇：NOD-scid IL2Rγnull（NOG/NSG）＞ NOD-scid ＞ SCID。
預處理：亞致死劑量輻照（2-4 Gy）或布斯法尼（Busulfan）處理。
細胞移植：
HSC移植：胎兒肝臟/臍帶血CD34+細胞（≥1×105個）經靜脈/肝內注射。
PBMC移植：成人外周血單核細胞腹腔注射（易引發GVHD，限短期實驗）。
免疫重建驗證：
流式檢測人CD45+細胞占比（＞25%為合格）。
功能性驗證：抗原刺激后產生人IgG/IgA（如脾臟Ig+ B細胞）。
細胞因子人源化加持：共移植表達人IL-7/15的基質細胞，提升T/NK細胞分化。
組織工程改造：腎包膜下植入人胎兒胸腺/肝臟組織，形成人淋巴結構。
GVHD控制：使用CRISPR敲除人T細胞中CD3ε基因，延長模型存活期。
人源化腫瘤移植（PDX）：
患者腫瘤組織→移植至免疫系統人源化小鼠→保留腫瘤微環境。
基因-細胞雙人源化：
在IL2Rγ-/-小鼠中植入人HSC，并表達人SIRPα增強巨噬細胞功能。
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